文献和图片来源：Strategic Applications of Named Reactions in Organic Synthesis. Elsevier Academic Press。

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本文首发于B站专栏文章酮醇缩合反应。

要点

脂肪酯和熔融且高度分散于热二甲苯的金属钠反应，制备酮醇（α-羟基酮）的方法称为酮醇缩合反应。得到的酮醇二钠衍生物经酸化后释放出相应的酮醇。该类化合物是有价值的合成中间体。脂肪单酯生成对称化合物，而脂肪二酯生成环状酮醇。分子内酮醇缩合反应是制备10元闭环或更大闭环（最大可制备34元环）最好的方法之一。至于芳香酮醇（R为芳香取代基）的制备，采用两个芳香醛之间的安息香缩合反应即可。由于酮醇及酮醇负离子易于被氧化，因此酮醇缩合反应须在惰性气体中进行。加入TMSCl和使用超声使得合成小环酮醇（环尺寸：4-6）的收率大大提高。TMSCl的加入阻碍了碱催化的副反应，如：β-消除、Claisen缩合和Dieckmann缩合等，从而增加酮醇缩合反应的范围。得到的双硅氧烯烃或被直接分离，或经简单水解、醇解转化为酮醇化合物。

机理

对于酮醇缩合反应，现存有两种可能的机理。在机理A中，钠与酯通过单电子转移（SET）过程生成自由基负离子。该自由基负离子可二聚为二烷氧基双负离子。消除两个烷氧基负离子可得到二酮化合物。进一步的还原（电子从金属钠转移到二酮上）可生成新的双负离子，在酸性条件下后处理生成烯二醇，经互变异构得到酮醇化合物。机理B则提出了环氧中间体。

合成应用

J. Salaün和合作者研究了超声促进的酮醇缩合反应和羧酸酯的环化反应。他们发现1,4-、1,5和1,6-二酯的酮醇偶联可制备四、五、六元环产物。在TMSCl的存在下，β-氯酯经环化生成三元环产物。该反应需提前将金属钠高度分散于溶剂中。此外，在声化学的活化下，该反应得到了简化和改善。

以Anopterine（R为巴豆酰基，即(E)-2,3-二甲基烯丙酰基）为主要成分的Anopterus二萜类家族生物碱与高水平的抗肿瘤活性相关。这类生物碱均含有三环[3.3.21,4.0]葵烷亚结构。S. Sieburth等人将酮醇缩合作为简洁构建该三环骨架的关键步骤。

D. J. Burnell等人利用带缩酮侧链的环酮醇为前体，在Lewis酸的促进下，发生协同酰化反应合成双环二酮。所需的双硅氧烯烃用经典的酮醇缩合反应条件即可制备。

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Pxxyyz有话要说：在第二个合成应用中，本书的作者直接采用了原文献[1]的命名方式，如下图。但是在书中又重新对化合物进行了编号。导致小P我在翻译过程中感觉食用效果不佳，因此又去看了李艳梅老师的《有机化学》公开课[2]，结果我直接在风中凌乱，什么鬼？？根据基础有机化学的命名规则，这个三环化合物可不能叫这个名字！！可能还有另外一套我所不知命名规则呢，世界之大，我等学艺不精，嘿嘿（求生欲）。。。小P我根据李老师课程中的命名三部曲试着给出了新的命名，三环[3.2.24,10.1]葵烷。如有错误，欢迎大家批评指正。

参考文献

[1] Hinman, M. M., Heathcock, C. H. A synthetic approach to the Stemona alkaloids. J. Org. Chem. 2001, 66, 7751-7756.

[2]《有机化学》刑奇毅；（李艳梅主讲《有机化学》）